Anklams historie går tilbage til dens første benævnelse i 1243; dengang med navnet Tachlim, som senere i 1200-tallet var blevet til Anclem. Der menes dog at have været bosættelser i området allerede i århundredet f.Kr., mens den tidligste bebyggelse i det nuværende Anklam vurderes at have ligget omkring gaden Pferdemarkt og opstået i 700- eller 800-tallet.
Gennem 1100-tallet steg handlen i området, der blev af fortsat vigtigere strategisk vigtighed. Der kom tilrejsende til regionen og til bosættelsen fra blandt andet Flandern, og de var med til at danne udgangspunktet for det senere Anklam med anlæg af gader, pladser og et torv.
I 1243 blev den første egentlige del af byen etableret, og her herskede handel efter forbillede fra Magdeburg. Året efter indførte hertug Barnim I købstadsrettigheder efter Lübecks mønster i området, og det gav grobund for yderligere handel og udvikling. Rettighederne blev justeret i Anklam de følgende årtier, før de var gyldige fra år 1292. I mellemtiden var Anklam blevet medlem af Hanseforbundet i 1283, hvilket ikke mindst var sket på grund af en stor handel med sild.
Byens fiskere opnåede fiskerettigheder ved Skåne og Bornholm af den danske konge i 1338, hvilket styrkede Anklams status som handelsby. I 1200-1300-tallene var der også stor byggeaktivitet i Anklam med opførelsen af både Marienkirche, Nikolaikirche og et kloster, og i 1325 opnåede byen også møntrettigheder.
I 1400-tallet blev Anklam udvidet i retning mod floden Peene, og byens befæstninger blev styrket med mure, seks byporte og flere forsvarstårne. Det var en periode med økonomisk opsving gennem handel, og dette skulle kunne forsvares. Indtil 1600-tallet ramte pesten Anklam over flere gange, og byen blev flere gange angrebet og belejret, og den skiftede tilhørsforhold.
I 1648 blev Anklam svensk med Sveriges besiddelser i Vorpommern. Den svenske tid varede til 1720, hvor hovedparten af byen blev preussisk; dog blev den nye grænse tegnet ved Peendamm, som forblev svensk.
I midten af 1700-tallet blev byens mure og porte for en stor dels vedkommende revet ned, og i årene 1806-1808 blev Anklam besat af franske tropper under Napoleon. Napoleonskrigene og deres efterspil gjorde desuden, at Peendamm også blev preussisk, hvorved Anklam igen var samlet efter næsten et århundrede.
Byens centrum var Markt, og her lå Anklam gotiske rådhus indtil 1842, hvor det blev revet ned. 1800-tallet var en tid med udbygning af økonomien i landet gennem industrialisering med jernbanen som et af symbolerne på fremskridtet. Banen kom til Anklam i 1863, og i byen blev der også investeret i ny produktion som fx den sukkerfabrik, der åbnede i 1883.
Teknikken og fremskridtet prægede også byens berømte søn, Otto Lilienthal, der blev føst i Anklam i 1848. Han eksperimenterede med flyvning gennem beregninger og studier af fugle, og han blev en af luftens pionerer fra sit udgangspunkt i Anklam; Lilienthal døde under et af sine mange forsøg i Berlin i 1896.
I Anklam var der gennem tiden opført mange smukke bygninger i form af galvhuse, byhuse, palæer og store kirker. Disse gik for mange vedkommende til grunde under 2. Verdenskrig, der ramte byen hårdt. Bombardementer i årene 1943-1945 lagde store dele i grus, hvorved et kolossalt genopbygningsarbejde ventede i den nye stat, DDR.
I DDR blev byen nyudviklet med nye lejlighedsbyggerier, et rådhus på det centrale torv og mange andre opførelser. Store historiske byggerier som fx Nikolaikirche henlå dog som ruin gennem resten af 1900-tallet, før nogle storstilede renoveringsprojekter så dagens lys. I samme årtier er der også gjort meget for at genskabe stemningen fra det hedengangne historiske Anklam med nye bygninger inspireret af tidligere opførelser.
