De tidligste rester af beboelse i Bostonområdet går 7.500 år tilbage. Omkring år 1.000 kom de første europæere til Nordamerika og muligvis kysterne omkring nutidens Boston, da Leif Erikson kom til Vinland, som de skandinaviske vikinger kaldte det nye sted. Vikingernes bosættelse blev dog ikke af permanent varighed.
I 1497 nåede en britisk ekspedition under ledelse af John Cabot til områdets kyster, og i de efterfølgende århundreder blev de fiskerige vande populære blandt fiskere og opdagelsesrejsende fra flere af Europas store magter.
Engelske pilgrimme ankom i 1620 til Cape Cod med skibet Mayflower. De havde forinden aftalt at styre deres nye koloni med respekt for demokrati og lighed mellem mennesker. Kolonien blev kaldt Plymouth efter pilgrimmenes hjemby, og efter en fredsaftale mellem guvernør John Carver og indianerhøvdingen Massasoit blev den første Thanksgiving fejret i 1621.
Få år efter gav kong Charles I et landområde til en gruppe puritanere, der sejlede til Massachusetts og slog sig ned ved Charles-flodens munding, hvor de i 1630 grundlagde byen Trimountain, der hurtigt fik navnet Boston efter byen i England, hvor mange var taget fra til det nye land.
I den nye by blev den første skole grundlagt i 1635, og året efter blev Harvard University etableret. De følgende år udviklede byen sig støt og roligt. Der var løbende stridigheder mellem forskellige troende grupper, og det kom i 1692 til en række hængninger efter en heksejagt.
Boston udviklede sig til den vigtigste by i de 13 britiske kolonier ved østkysten, og der gennemførtes fra britisk side en stigende beskatning af kolonien, hvilket medførte stor lokal modstand. Samuel Adams var hovedkraften bag modstanden mod loven Stamp Act fra 1765, som indførte blandt andet importafgifter. Britiske soldater blev sendt til Boston for at beskytte myndighederne, og i 1770 kom det til affyring af dræbende skud mod fem lokale borgere ved den såkaldte Bostonmassakre.
Massakren blev startskud til selvstændighedsprocessen og uafhængighed af Storbritannien. 1773 var året for Bostons Teselskab, hvor borgere bordede tre britiske skibe og smed deres last af te i havnen som protest mod beskatningen. I 1775 fandt Slaget ved Bunker Hill sted. De britiske styrker vandt slaget med svære tab, og det indgød optimisme i de amerikanske separatister. Få måneder forinden havde Paul Revere gennemført sit berømte ridt fra Boston til Lexington for at advare Samuel Adams og John Hancock om britiske planer om arrestation af de to ledere af løsrivelsesbevægelsen.
I 1776 blev USA’s uafhængighedserklæring proklameret fra Boston, og det markerede den egentlige afslutning på den britiske tid som kolonimagt i USA.
I det nye USA blev Boston hurtigt kendt som landets intellektuelle hovedstad, og byen blev desuden en meget velhavende havneby, hvor en væsentlig del af landets udskibning fandt sted. Byen voksede støt, og nye kvarterer såsom Back Bay og South End blev anlagt. Industrialiseringen satte også tydeligt præg på Boston, der i midten af 1800-tallet var et af USA’s centre for produktion af blandt andet maskiner, læder og beklædning.
Gennem første halvdel af 1800-tallet oplevede man, hvordan puritanismen gled i baggrunden, og Boston blev herefter en af landets katolske højborge. Det skete ved immigration af primært irere og italienere. Specielt irerne kom fremover til at dominere det politiske liv; mest kendt ved valget af John F. Kennedy til USA’s præsident.
Bostons William Garrison udgav i 1831 første udgave af bladet The Liberator, der advokerede for betingelsesløst ophør af USA’s slaveri. Taler i Faneuil Hall-bygningen inspirerede andre over hele USA, og Boston blev på mange måder talerør for afroamerikanere. Under den amerikanske borgerkrig var Boston og Massachusetts således det første sted, der sendte soldater til fronten på Abraham Lincolns opfordring.
Efter borgerkrigen blomstrede Boston grundet en veludviklet industri, der blandt andet forarbejdede bomuld. Tiden var god for byen indtil 1872, hvor en stor brand ødelagde mere end 700 væsentlige bygninger. Et genopbygningsarbejde blev sat i gang, og Boston genvandt i løbet af få år sin tidligere dynamik. Mange kulturelle institutioner blev grundlagt, og USA’s første metro åbnede i 1897.
I 1905 blev John F. Fitzgerald borgmester, han var John F. Kennedys bedstefar. I 1912 åbnede den populære Fenway Park, hjemmebanen for Boston Red Sox, der inden 1918 vandt det nationale mesterskab hele fire gange. Årtiet var dog ikke kun positivt, for i 1919 brød en stor politistrejke ud i byen med en kriminalitetsbølge som følge. Politifolkene ønskede forbedrede løn- og arbejdsvilkår, og dette har markeret sig som en af de markante begivenheder i den amerikanske fagforeningshistorie.
I 1960 blev John F. Kennedy fra Boston valgt som USA’s hidtil yngste og også den første katolske præsident i landet. Kennedy blev dræbt ved et attentat i Dallas i 1963, og Bostons kendte borger har lige siden fascineret en hel verden.
I de seneste årtier er der investeret kraftigt i højteknologiske virksomheder, uddannelsessteder, forskning og i medicinalindustrien. Det har moderniseret byen og revitaliseret byens aktive, kulturelle liv.
