New Orleans-området havde gennem lang tid været befolket af indianere, før europæere kom her til i 1518. Indianernes landsby hed Tchoutchouma og lå tæt på nutidens New Orleans. Europæerne var anført af den spanske opdagelsesrejsende Alonso Alvarez de Piñeda, og selskabet sejlede op ad Mississippi-floden, som de kaldte Espiritu Santo, Helligåndsfloden. Der skulle dog gå mange år, før en egentlig kolonisering tog fart.
I 1682 kom Robert Cavalier til områderne ved mundingen af Mississippi-floden, og han indtog området for Frankrig. Det blev navngivet Louisiane efter den franske solkonge, Louis XIV. I 1690’erne kom det til flere sammenstød mellem de nytilkomne franskmænd og lokale indianerstammer.
I 1699 grundlagdes den første egentlige by, Biloxi, der efter få år blev hovedstad i stedet for brohovedet i Mobile. Samme år gjorde Frankrig Louisiane til kronkoloni.
Året efter brød fredsforhandlinger mellem Frankrig og indianerne sammen, og det resulterede i otte års kamphandlinger. I 1708 blev den indianske modstand nedkæmpet, og der blev en vis ro og stabilitet.
Franskmændene grundlagde Nouvelle Orléans i 1718 som den nye primære by i den nye koloni. Stedet blev valgt, fordi det var et af få højt beliggende områder langs Mississippi før udløbet i Den Mexicanske Golf. Desuden var stedet gunstigt for videre transport over den store sø, Lake Pontchartrain. Efter få år, allerede i 1722, blev Nouvelle Orléans formelt hovedbyen i Louisiane i stedet for Biloxi langs kysten mod øst.
Den franske tid varede ikke mange årtier. De første franske handlende var kommet til i begyndelsen af 1700-tallet, og i 1762 vandt Spanien herredømmet over den franske koloni. Det skete i forbindelse med det franske nederlag i Syvårskrigen. Da spanierne overtog New Orleans, var der allerede etableret et bycentrum; det nuværende French Quarter.
I 1788 og igen i 1795 blev byen ramt af store og ødelæggende brande, hvor i alt mere end 1.000 bygninger blev lagt i ruiner. Spanierne genopbyggede French Quarter, og mange af denne bydels karakteristiske bygninger stammer her fra, blandt andet St. Louis-katedralen og Cabildo.
I 1801 blev Louisiana gennem fredsaftalen i San Ildefonso igen fransk. Napoleon havde tanker om en ny stor stat med New Orleans som centrum. Den franske tid varede dog kun til 1803, hvor USA’s køb af Louisiana fra Frankrig blev gennemført. Ved købet fordoblede USA næsten sit areal, idet det franske Louisiane gik fra Mississippi til Rocky Mountains og fra den Mexicanske Golf til Canada. Prisen var 15 millioner dollars, og området var 2.145.000 km2 stort og blev senere til 13 amerikanske stater.
Gennem første halvdel af 1800-tallet udviklede New Orleans sig til centrum for de stadigt flere store plantager, der blev anlagt nord og vest for byen. Plantagerne skabte en udvikling og velstand i byen og området, og mange fine bygningsværker blev opført i denne tid. New Orleans var en af USA’s rigeste byer i denne periode. Her blev forløberen til byens nuværende sporvogne anlagt, og det er det ældste, fortsat opererende banetrafiksystem i verden.
New Orleans og Louisiana var en del af de amerikanske sydstater og derved tilsluttet Den Amerikanske Føderation, der stod over for unionshæren fra nord under den amerikanske borgerkrig. I 1862 indtog unionsstyrker byen, og de blev her indtil 1865.
Fra omkring 1915 begyndte New Orleans’ jazzmusik at sprede sig, først til Chicago og senere til hele verden, hvor musikken har været med til at gøre byen og Louisiana verdensberømt. Nogle af byens mest kendte jazzmusikere startede i forskellige klubber i Storyville-området. Det drejer sig blandt andet om Louis Armstrong og King Oliver.
I 1956 blev broen over Lake Pontchartain bygget, den var verdens længste og som ny trafikåre med til at udvikle New Orleans som det regionale centrum, det allerede var. Blot to år senere blev Greater New Orleans Bridge over Mississippi-floden indviet.
I slutningen af 1950erne begyndte en ligestillingsproces mellem byens befolkningsgrupper så småt. Opdelingen i busser, siden skoler og senere andre steder blev lidt efter lidt ophævet, og i 1977 fik byen sin første borgmester, hvis rødder stamte fra Afrika og ikke Europa.
I 1984 afholdtes en verdensudstilling om verdens vandforsyning. Det blev et tilløbsstykke med mere end syv millioner besøgende. Andre store begivenheder er de mange fodboldmesterskabsfinaler, der spilles i den imponerende Louisiana Superdome.
I de seneste årtier er det historiske French Quarter blomstret som i sin ungdom. Tilrejsende fra hele verden nyder det stemningsfulde kvarter med jazzklubber og mange af de utallige spisesteder med ikke mindst lækkerier fra det fransk-kreolsk inspirerede cajunkøkken. Højdepunktet af festlighederne er den traditionsrige festival Mardi Gras.
I 2005 blev New Orleans ramt af en orkan, der forårsagede store ødelæggelser over hele byen, der for størstepartens vedkommende også blev oversvømmet. Byen blev evakueret, og et stort genopbygningsarbejde blev sat i gang i byen og langs den Mexicanske Golfs kystområder, der også blev hårdt ramt.
